近日，我院与法国马赛吕米尼研究中心的研究人员共同合作发表在《Journal of Experimental Medicine》研究成果，我院张方慧博士、法国CIML研究所Javier Celis-Gutierrez博士为该论文的共同第一作者，我院特聘教授Marie Malissen和Bernard Malissen为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、国家学科创新引智基地（111项目）、中原院士基金、欧盟ERC、法国CNRS、INSERM等项目的支持。

CD28是T淋巴细胞表面的重要受体，被誉为T细胞完全激活不可或缺的“第二信号”或“共刺激信号”。当T细胞缺乏CD28信号，即使存在主要激活信号，T细胞也难以有效增殖、存活并发挥强大的抗肿瘤或抗感染功能。长期以来，科学家们致力于深入解析CD28信号通路的精细调控机制，以期开发更安全、更有效的免疫疗法。本研究首次在体内模型中证明，Carmil2远非CD28通路的简单参与者，而是位于信号传递的核心枢纽位置。研究人员设计并引入了一种从人皮肤T细胞淋巴瘤中筛选出的能够持续激活Carmil2的功能获得性突变，结果显示：该Carmil2功能获得性点突变足以在缺乏传统CD28信号的情况下，有效模拟并激活CD28下游的绝大多数关键功能， 例如T细胞增殖及IL-2分泌以及效应记忆性、调节性T细胞的分化等，该突变在抗肿瘤中亦有功能：Carmil2功能获得性点突变的CD8 T细胞抗肿瘤活性大大增加并且足以媲美anti-PD1阻断疗法。

这项发现改变了我们对CD28共刺激信号如何被启动和调控的传统认知：Carmil2不仅仅是CD28信号辅助因子，其本身就是一个强大的信号‘开关’或‘放大器’。仅激活Carmil2，就足以绕过CD28的传统限制，启动下游必需的免疫反应，揭示了Carmil2在该通路中具有核心且充分的作用。此外，这项为开发新一代免疫疗法提供了革命性的靶点，未来或可通过直接操控Carmil2，而非完全依赖传统的CD28途径，来精准增强T细胞功能，对于优化现有基于CD28的免疫疗法，尤其是共刺激结构域设计的CAR-T细胞的作用机制和潜在改进方向提供了关键洞见。研究团队正致力于进一步解析Carmil2激活下游信号的具体分子细节，并探索将其应用于增强CAR-T细胞疗法策略的可行性。研究一经上线收获Most Read以及来自匹兹堡大学的国际免疫学家及T细胞共刺激信号专家Lawrence P. Kane的相关述评（doi: 10.1084/jem.20250896）。

据悉，《Journal of Experimental Medicine》是由美国洛克菲勒大学出版社推出的非营利性顶级权威学术期刊，中国科学院分区为一区TOP期刊，影响因子为10.6。